小動(dòng)物跑步機(jī)|跨物種代謝組學(xué)分析揭示尿苷是強(qiáng)大的促進(jìn)再生因子
2026年03月14日 20:34論文上線截圖
在這篇文章中，研究者們通過跨物種代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，尿苷是一種強(qiáng)效的再生促進(jìn)因子。研究表明，尿苷能夠恢復(fù)老化人類干細(xì)胞的活性，并在多種組織中促進(jìn)再生，這為組織修復(fù)和再生的代謝干預(yù)開辟了新的方向。
1. 轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析揭示再生能力增強(qiáng)模型中的趨同代謝通路
采樣策略涵蓋了多種具有不同再生能力的生物模型及組織（圖1a）。轉(zhuǎn)錄組分析表明，在再生能力較強(qiáng)的組織中（如美西螈芽基及年輕靈長類組織），與生長因子響應(yīng)、組織形態(tài)發(fā)生等再生過程相關(guān)的基因顯著上調(diào)（圖1b-d）。值得注意的是，這些差異表達(dá)基因在“線粒體組織”、“能量代謝”及“核苷酸代謝過程”等代謝相關(guān)通路上呈現(xiàn)趨同性的富集（圖1d）。趨同上調(diào)的基因中包括PPARGC1A等調(diào)控線粒體生物合成與脂肪酸代謝的關(guān)鍵基因（圖1e），并進(jìn)一步在蛋白層面驗(yàn)證了ACADVL等催化線粒體脂肪酸氧化的酶普遍上調(diào)（圖1f）。綜上，結(jié)果系統(tǒng)地揭示了跨物種再生能力增強(qiáng)模型在轉(zhuǎn)錄與代謝水平上存在顯著的趨同特征，特別是線粒體代謝與能量相關(guān)通路的普遍激活（圖1A-F）。
圖1.與不同再生能力相關(guān)的跨物種轉(zhuǎn)錄組特征
2. 跨物種高再生潛能模型揭示保守的代謝特征圖譜及關(guān)鍵代謝物的普遍富集
代謝組學(xué)分析揭示了高再生能力樣本中代謝特征的保守性與特異性：跨物種模型（蠑螈芽基、鹿角干細(xì)胞、非人靈長類多組織及人類干細(xì)胞）的代謝物分布呈現(xiàn)顯著相似性，表明進(jìn)化上存在保守的代謝模式（圖2a）；偏最小二乘判別分析顯示高再生能力樣本與對照樣本的代謝組明顯分離，證實(shí)代謝特征與再生能力密切相關(guān)（圖2b）；代謝物豐度變化主要受物種差異主導(dǎo)，其次為組織特異性，其中白色脂肪組織在年齡對比中表現(xiàn)出最顯著的代謝改變（圖2c, d）；通路分析表明，脂質(zhì)、氨基酸和核苷酸代謝共同貢獻(xiàn)了約60%的代謝變化，且核苷酸代謝在芽基與年輕非人靈長類組織中尤為活躍，而脂質(zhì)代謝在年輕組織中廣泛增強(qiáng)（圖2e）；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)一組關(guān)鍵代謝物（如含尿嘧啶嘧啶代謝物、含鳥嘌呤嘌呤代謝物、脂肪酸及多胺等）在幾乎所有高再生潛能樣本中均一致性富集（圖2f），典型代謝物如尿苷與溶血磷脂酰膽堿的跨模型富集進(jìn)一步驗(yàn)證了該趨勢（圖2g）。綜上，高再生能力背后存在跨物種保守且特異的代謝網(wǎng)絡(luò)重編程。
圖2.差異再生能力背后的跨物種代謝組學(xué)特征
3. 增強(qiáng)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞活性的天然代謝物篩選
篩選鑒定出鞘磷脂和尿苷等再生相關(guān)候選代謝物（圖3a）；功能驗(yàn)證顯示尿苷能有效促進(jìn)衰老hMSC的自我更新，且在年輕個(gè)體中含量更高（圖3b-c）；表型研究證實(shí)尿苷處理可顯著提升衰老hMSC的增殖、分化能力及基因組穩(wěn)定性（圖3d-g）；機(jī)制探索表明尿苷通過調(diào)控細(xì)胞周期、DNA修復(fù)、嘧啶代謝和線粒體功能相關(guān)基因發(fā)揮再生增強(qiáng)作用（圖3h-i）。結(jié)果系統(tǒng)證明了尿苷是一種能通過多通路協(xié)同作用逆轉(zhuǎn)hMSC衰老、增強(qiáng)其再生功能的關(guān)鍵代謝物。
圖3.尿苷處理增強(qiáng)人間充質(zhì)干細(xì)胞活性
4. 尿苷通過調(diào)控炎癥與代謝通路促進(jìn)多組織損傷修復(fù)
接下來作者探究了尿苷補(bǔ)充對多組織再生的作用（圖4a），結(jié)果顯示，在肌肉與心臟損傷模型中，尿苷處理顯著促進(jìn)了組織修復(fù)，表現(xiàn)為肌肉再生增強(qiáng)、纖維化面積減少、促炎細(xì)胞因子水平下降，以及小鼠運(yùn)動(dòng)功能改善（圖4b-g）；RNA-seq分析進(jìn)一步揭示，尿苷處理能拮抗損傷肌肉的炎癥基因表達(dá)，并上調(diào)肌肉發(fā)育與核苷酸代謝相關(guān)通路（圖4h-j）。總之，尿苷可通過調(diào)控炎癥與代謝通路促進(jìn)組織修復(fù)與再生。
圖4.尿苷在體內(nèi)促進(jìn)肌肉再生
5. 尿苷通過改善心功能、降低損傷標(biāo)志物及調(diào)控心肌再生相關(guān)基因表達(dá)促進(jìn)心臟修復(fù)
此外，尿苷治療改善了心肌梗死后的心臟功能，具體表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）與左心室短軸縮短率（LVFS）的升高（圖5a、b）。血清乳酸脫氫酶（LDH）和肌酸激酶（CK）是急性心肌梗死的損傷標(biāo)志物，其水平在尿苷治療組小鼠中也低于對照組（圖5c）。與溶劑對照組相比，尿苷治療組小鼠的整體基因表達(dá)模式更接近損傷前狀態(tài)：與“心臟收縮”“心肌組織發(fā)育”相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，而與“炎癥反應(yīng)”相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)（圖5d-f）。綜上，尿苷可能通過調(diào)控代謝過程與抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織再生進(jìn)程。
圖5.尿苷促進(jìn)心肌梗死后的心臟修復(fù)
6. 尿苷可促進(jìn)多組織損傷修復(fù)與功能恢復(fù)
除了肌肉與心臟損傷模型外，尿苷治療還能促進(jìn)四氯化碳（CCl?）誘導(dǎo)損傷后的肝臟再生，具體表現(xiàn)為肝體比升高及肝纖維化減輕（圖6a-c）。同時(shí)，肝功能指標(biāo)如總膽汁酸生成量恢復(fù)至生理水平（圖6d）。在毛發(fā)再生模型中，補(bǔ)充尿苷可啟動(dòng)新一輪毛發(fā)生長，表現(xiàn)為毛囊進(jìn)入活躍周期且增殖標(biāo)志物Ki67高表達(dá)（圖6e-i）。在另一組織損傷模型中，通過番紅O-固綠染色評估發(fā)現(xiàn)尿苷治療促進(jìn)了軟骨損傷的修復(fù)，并進(jìn)一步改善功能指標(biāo)：與溶劑對照組相比，治療組抓握力與運(yùn)動(dòng)能力均顯著提升（圖6j-m）。最后，作者評估了尿苷對自然衰老小鼠（22月齡）的影響（圖6n-p），發(fā)現(xiàn)經(jīng)2個(gè)月口服尿苷干預(yù)后，小鼠的抓握力與運(yùn)動(dòng)耐力顯著增強(qiáng)，運(yùn)動(dòng)功能得到改善（圖6o,p）。綜上，通過結(jié)合多模型系統(tǒng)代謝組學(xué)分析與小分子再生活性篩選，作者鑒定出內(nèi)源性小分子代謝物尿苷是一種能促進(jìn)多組織器官修復(fù)再生的有效化合物，有望延長衰老個(gè)體的健康壽命。
圖6.尿苷治療促進(jìn)體內(nèi)組織再生與修復(fù)
結(jié)論
這篇論文的主要結(jié)論是，研究者通過跨物種代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)尿苷（uridine）是一種強(qiáng)效的促進(jìn)再生因子。尿苷在具有較高再生能力的組織和細(xì)胞中濃度較高，并且在老年個(gè)體的血漿中濃度顯著降低。補(bǔ)充尿苷能夠使衰老的人類干細(xì)胞恢復(fù)年輕狀態(tài)，增強(qiáng)其再生能力。此外，尿苷還能夠促進(jìn)多種組織的再生和修復(fù)，包括肌肉、心臟、肝臟、皮膚和軟骨等。
研究還揭示了代謝途徑在再生能力中的重要作用，尤其是嘧啶代謝和脂肪酸代謝與再生能力的相關(guān)性。通過對不同物種和組織的代謝特征進(jìn)行比較，研究者們發(fā)現(xiàn)了與再生相關(guān)的代謝物效應(yīng)因子，這為未來的代謝干預(yù)和組織修復(fù)提供了新的思路。整體而言，這項(xiàng)研究為理解再生機(jī)制及其與代謝之間的關(guān)系提供了新的視角，并為老年人健康衰退的治療提供了潛在的代謝干預(yù)策略。
在該研究中，研究人員使用了賽昂斯小動(dòng)物跑步機(jī)（SANS SA101）來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。
SA101 小動(dòng)物跑步機(jī)
小動(dòng)物跑步機(jī)主要用于小鼠、大鼠及其他動(dòng)物的訓(xùn)練和新陳代謝研究，使用它可以讓動(dòng)物的訓(xùn)練量化更加準(zhǔn)確；同時(shí)，小動(dòng)物跑步機(jī)又是動(dòng)物體能、耐力、運(yùn)動(dòng)損傷、運(yùn)動(dòng)營養(yǎng)藥物、運(yùn)動(dòng)生理和病理等研究的必要實(shí)驗(yàn)設(shè)備。